Raziskave izražanja genov nudijo nov pogled na vpliv staranja na možgane

V raziskavi, ki so jo letos objavili v reviji Cell Reports, so raziskovalci analizirali možganske vzorce zdravih posameznikov, da bi ugotovili, kakšne spremembe se dogajajo v različnih tipih celic med staranjem.

Pretekle študije so se po besedah Uleta osredotočale na nevrone. Pri nevrodegenerativnih boleznih, kot sta denimo s staranjem povezani Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, namreč v največji meri odmirajo ravno te živčne celice. Uletova skupina pa je odkrila, da staranje najbolj vliva na celice glije, kar je bilo veliko presenečenje.

Posebnost raziskave je bila v tem, da je preučila 10 različnih delov možganov, da bi ugotovila, na katere dele možganov proces staranja najbolj vpliva. Raziskava je na primer pokazala, da staranje močno vpliva na hipokampus, del ki omogoča naš spomin in učenje, in je prizadet pri Alzheimerjevi bolezni.

Raziskava je osnovana na podatkih, pridobljenih iz zbirke posmrtnih vzorcev možganskih tkiv 480 zdravih posameznikov v starostnem razponu od 16 do 106 let. Spremembe na celični in molekularni ravni se namreč odvijajo v tkivu možganov že pred nastankom bolezni. Da bi razumeli zgodnje spremembe, je zato potrebno pogledati v možgane zdravih posameznikov, je pojasnil Ule.

V preteklem je bilo preučevano le omejeno število vzorcev, predvsem zaradi težavnosti njihovega pridobivanja in stroškov, ki so povezani s takšno študijo. Tokrat je bila večina podatkov pridobljena v okviru velike ločene študije, ki jo vodi konzorcij različnih skupin v Veliki Britaniji in ZDA. Podatki so bili torej pridobljeni za drug namen, tako da je imela raziskava, ki jo je vodil Ule, le majhne stroške.

Dandanes se namreč znanstveniki vedno pogosteje lotevajo ponovnih računalniških analiz že objavljenih podatkov, in tako lahko z nizkimi stroški pridejo do novih ugotovitev. Prvopodpisana avtorica članka je računalniška biologinja Lilach Soreq, ki ima izkušnje s področja strojnega učenja. "Strojno učenje lahko opazi vzorce, ki jih raziskovalci zaradi velike obilice podatkov nismo sposobni zaznati," pravi Ule.

Odkritje pomembno za razumevanje bolezni

Podobno kot nevroni imajo tudi celice glije nekakšne regionalne identitete, ki so kot poštne številke, ki na celični ravni določajo, kako sodelovati z različnimi tipi nevronov. Znanstveniki so ugotovili, da dva tipa celic glij - astrociti in oligodendrociti - v procesu staranja izgubita del svoje regionalne identitete, vendar še ni povsem jasno, kako to vpliva na stike z nevroni.

Odkritje je pomembno za razumevanje bolezni, saj celice glije podpirajo nevrone. Zakaj pride do tega, da njihova regionalna identiteta postane manj izrazita, ter kakšna je povezava z boleznijo, pa sta vprašanji, ki jih želijo v prihodnje nasloviti.

Trenutno nadaljujejo z raziskavami v celičnih kulturah, pri čemer denimo vzamejo matične celice iz pacientov in zdravih ljudi. Iz celic pacientov naredijo nevrone, iz celic zdravih ljudi pa glija celice ter jih gojijo skupaj.

"Tako lahko vidimo, kako lahko zdrave podporne celice človeka ohranjajo nevrone pacienta, ki bi sicer v kulturi umrli. Na ta način vidimo, kako stiki med različnimi vrstami celic delujejo, kako ohranjajo drug drugega, morda celo škodujejo in kako je to povezano s kompleksi med proteini in RNA," je pojasnil Ule.

Stiki med proteini in RNA pogosto vzrok nevrodegenerativnih bolezni

Ule v Veliki Britaniji vodi laboratorij na inštitutu Francis Crick ter Oddelek za molekularno nevroznanost na Inštitutu UCL za nevrologijo. Od doktorata naprej se Ule ukvarja predvsem s preučevanjem stikov med proteini in molekulami RNA.

Kot je pojasnil, so bile molekule RNA v začetkih molekularne biologije najmanj preučevane, ker je bila ta molekula dojeta predvsem kot pasivni vmesnik, ki prenaša informacije iz genov do proteinov, ki so končni proizvod genov. Vedno bolj pa se kaže, da se ravno na nivoju molekule RNA dogaja uravnavanje izražanja genov, ki je še posebej pomembno za možgane, je dejal Ule.

Izkazalo se je namreč, da so stiki med proteini in RNA pogosto vzrok nevrodegenerativnih bolezni, predvsem bolezni motoričnih nevronov (ALS). Na ravni teh stikov prihaja do zanimivih biofizičnih procesov, kjer proteini skupaj z RNA tvorijo v celicah male mikroskopske kapljice.

Tudi če te proteine izolirajo iz celice, pogosto začnejo tvoriti kapljice znotraj vode, na podoben način, kot se dogaja z oljem, kadar ga dodamo vodi. Pri boleznih pa se te kapljice pretvarjajo v trde tvorbe, ki se jih celice poskušajo znebiti, a v bolezni celicam to ne uspe, kar verjetno prispeva k umiranju nevronov.

Znanstveniki trenutno raziskujejo, kaj ohranja zdravo dinamičnost proteinskih kapljic in kako ohranjati tako zdravo dinamičnost celic.

Brez bolezni ne bi bilo evolucije

Čeprav je Ule med svojim študijem v New Yorku razvil tehniko CLIP, ki omogoča določanje stikov med proteini in molekulami RNA, CLIP in podobne tehnike razvija zato, "da bi prišli do odgovorov na vprašanja, kako celice delujejo in kako ohranjati njihovo zdravo delovanje".

"Zanima me predvsem, kaj lahko ti podatki in raziskave povedo o življenju, kako smo prišli do sem, kako so spremembe v naši evoluciji vodile do delovanja naših celic in kako nam lahko to pomaga razumeti bolezen," je dejal Ule.

Opaža, da je sodobni svet preveč osredotočen "na zadnji korak", torej na zdravljenje vsake posamezne bolezni. "Vendar se z razumevanjem osnovnih procesov pokaže, da imajo različne bolezni med seboj skupne točke in da celice lovijo tesna ravnovesja, tako da včasih z zdravljenjem enega procesa lahko podremo neko drugo ravnovesje."

Celični procesi bolezni so tesno povezani tudi z evolucijo. "Če bi bili popolni stroji, brez vseh bolezni, bi bil to znak, da se je evolucija ustavila in se ne razvijamo naprej. Bolezni nam dajejo znake, da se še razvijamo in kot človeška vrsta vstopamo v nove smeri," je poudaril Ule.

Evropski način znanosti mu je pisan na kožo

Ule Slovenijo obišče pogosto in tako ohranja vezi z različnimi slovenskimi raziskovalci. Tako delo med skupinami je po njegovih besedah "evropski način znanosti," ki mu je pisan na kožo.

V ZDA bolj pogosto posamezna skupina prevzame celoten projekt in nato tekmuje z ostalimi, Evropa pa pogosto podpira manjše skupine, ki skupno rešujejo raziskovalna vprašanja.

Slovenija je zanj še posebej privlačna, saj imajo tu "ljudje močne korenine v temeljnem znanju". Tematike raziskav se razvijajo dlje časa, pri čemer se ustvarja globlje znanje. V večjih raziskovalnih centrih pa je močan pritisk po tem, da si vedno v ospredju, kar pomeni, da je treba pogosto spreminjati tematike".

O dr. Jerneju Uletu

Ule je diplomiral na Univerzi v Ljubljani leta 1999. Doktorat je prejel na Univerzi Rockefeller v New Yorku leta 2004, kjer je nadaljeval kot podoktorski sodelavec do junija 2006. Nato je v laboratoriju MRC za molekularno biologijo v Cambridgeu v Veliki Britaniji ustanovil svojo raziskovalno skupino in tam deloval do leta 2013.

Aprila 2013 se je preselil na University College London (UCL), kjer dela kot profesor na oddelku za molekularno nevroznanost. Njegova raziskovalna skupina deluje na inštitutu Francis Crick in na inštitutu za nevrologijo UCL. Njegove raziskave so financirane predvsem s sredstvi Evropskega raziskovalnega sveta in angleškega sklada Wellcome Trust.