Na mariborski FKKT raziskujejo učinkovine za zdravljenje covida

Raziskovalci Fakultete za kemijo in kemijsko tehnologijo Univerze v Mariboru že od prvih mesecev izbruha pandemije preučujejo snovi s potencialnimi antivirusnimi učinki. Kot je za STA povedala dr. Anja Kolarič, razvoj cepiva poteka popolnoma drugače kot razvoj zdravila, zato ju je težko primerjati. Problem, na katerega raziskovalci naletijo pri razvoju protivirusnih učinkovin, ki so sestavni del zdravila proti covidu-19, pa je sama biologija virusa.

Ker virus za razmnoževanje izrabi človeško celico in njene mehanizme, je pri razvoju zdravila težje kot pri razvoju cepiva zagotoviti, da protivirusna učinkovina deluje samo na virus brez stranskih učinkov za ljudi. Pri cepivu namreč v telo vnašamo virusni antigen, s čimer imunskemu sistemu prepustimo, da sam pripravi obrambo na ta antigen, to pa je varneje kot vnašanje protivirusne učinkovine v človeško telo.

"Po eni strani je bolje preprečevati bolezen kot jo zdraviti, po drugi strani pa so zdravila potrebna za boj z boleznijo, ko virus mutira in se izogne učinku cepiva. Cepiva potrebujemo za preventivo, medtem ko zdravila potrebujemo za lajšanje poteka bolezni. Oboje je torej zelo pomembno," še pravi Kolarič.

Visoko učinkovito zdravilo, ki bi preprečilo težji potek bolezni covid-19, bi odpravilo potrebo po omejevanju javnega življenja. Da bi zdravniki imeli več možnosti zdravljenja in da bi lahko v istem zdravilu združili več učinkovin, raziskovalci na Univerzi v Mariboru razvijajo nova zdravila, pri čemer pa morajo napasti več delov življenjskega cikla virusa.

Človek kot gostitelj

Virus SARS-CoV-2 se mora za razmnoževanje na celični receptor angiotenzinske konvertaze 2, krajše imenovane ACE2, pritrditi z bodicam podobnimi beljakovinam, imenovanim "spike proteini", po katerih so koronavirusi tudi dobili svoje ime. Mariborski raziskovalci želijo ta proces preprečiti z vplivanjem na dve tarči, pove Anja Kolarič. Prva tarča je beljakovina furin, ki omogoči vezavo beljakovine na receptor, druga pa receptor Nevropilin-1, ki v nekaterih tkivih z vezavo spike proteina virusu olajša vstop v celico. Če bi raziskovalcem uspelo najti učinkovino, ki bi zaustavila delovanje teh dveh tarč, bi virusu preprečili vstop v celico.

Po drugi strani si mariborski raziskovalci prizadevajo, da bi našli učinkovine, ki bi zavrle delovanje dveh proteaz zaradi katerih nastajajo nestrukturne beljakovine. Te so namreč odgovorne za razmnoževanje virusa, saj zaustavljajo obrambni mehanizem celice, s čimer zadržijo imunski odziv in preprečijo prevajanje človeškega dednega materiala.

Preučujejo tudi spojine, ki bi ustavile delovanje beljakovine od RNK-odvisne RNK polimeraze, ki sintetizira virusno RNK. S tem bi preprečili pomnoževanje RNK virusa in delovanje nestrukturne beljakovine 14, ki preveri pravilnost sinteze nove virusne RNK molekule. To pomeni, da bi večkrat nastajale mutirane različice virusne RNK, ki ne bi omogočale nadaljnjega obstoja virusa izven celice.

Nepogrešljiva informacijska tehnologija

Pri načrtovanju novih antivirusnih učinkovin je izjemno pomembna računalniška podpora. Kot pravi Kolarič, se ta proces mnogokrat začne z uporabo informacijske tehnologije. Nujno je namreč, da se širši nabor spojin zoži in ostanejo le tiste, ki bodo imele večji potencial za zdravljenje.

Z računalniškimi metodami znanstveniki predvidijo, katere spojine bi lahko najbolje učinkovale in jih šele nato sintetizirajo ter eksperimentalno ovrednotijo. Kljub vsem računalniškim zmogljivostim pa je na koncu eksperimentiranje tisto, ki poda končne ter zanesljive rezultate.

Strogi varnostni predpisi

Mariborski raziskovalci so na določenih tarčah že identificirali spojine, ki izkazujejo želeno protivirusno aktivnost, vendar so do prihoda zdravila na trg potrebna še številna druga testiranja. Trenutno sodelujejo s kolegi iz tujine, da bi ugotovili učinkovitost spojin na virusnih kulturah, pri čemer pa se soočajo s težavami, ki jih postavljajo varnostne omejitve.

Ker je virus SARS-CoV-2 visoko prenosljiv, veljajo za delo z okuženimi celicami stroga pravila. Posledično eksperimente z virusom izvaja le omejeno število laboratorijev, kar za mariborske raziskovalce predstavlja dodaten izziv, saj morajo za testiranje učinkovin na okuženih celicah iskati zunanje partnerje.

Dolga pot do zdravila

Da bi prišli do končnega zdravila, ki bi lahko bilo odobreno za medicinsko uporabo, je potrebnih več let raziskav. Učinkovina mora najprej imeti dokazano ustrezno aktivnost in nizko toksičnost, da lahko sploh pride do predkliničnih testiranj. V tej fazi se opravijo nadaljnje laboratorijske raziskave, ki vključujejo testiranje na živalih.

Šele nato sledijo štiri faze kliničnega testiranja na ljudeh in odobritev zdravila. Še večji problem kot dolgotrajnost postopka pa predstavljajo finančna sredstva, saj je z vsako nadaljnjo stopnjo finančna obremenitev večja, sodelovanje velikih farmacevtskih podjetji pa tako nujno.

Ne glede na to si raziskovalci Univerze v Mariboru prizadevajo, da bi s svojim delom prispevali k razumevanju virusa in potencialnemu razvoju novega zdravila.

Obstoječe možnosti zdravljenja

Zdravniki za zdravljenje covida-19 trenutno uporabljajo dve glavni vrsti zdravil, ki sta bili razviti za druga virusna obolenja. Prva skupina zdravil na virus učinkuje posredno z uporabo monoklonskih protiteles, ki imunskemu sistemu pomagajo pri hitrem odgovoru. Na voljo so tudi imunomodulatorna zdravila, ki olajšajo citokinski vihar, pogost pri covidu-19.

Druga zdravila na virus učinkujejo neposredno in večinoma vključujejo učinkovine, ki so bile razvite za zdravljenje drugih virusnih bolezni, vendar se zaradi podobnih mehanizmov delovanja lahko uporabijo tudi pri virusu SARS-CoV-2. Evropska agencija za zdravila (EMA) je odobrila uporabo dveh tovrstnih zdravil. Remdisivir, ki je bil razvit za virus hepatitisa C, se preko RNK polimeraze veže na virusno molekulo RNK in s to mutacijo prepreči nadaljnjo razmnoževanje virusa. Po enakem principu deluje še učinkovina molnupiravir, sicer razvita za virus gripe.

Tretja učinkovina, prva ustvarjena prav za SARS-CoV-2, je nirmatrelvir, znana pod komercialnim imenom Paxlovid. Ta deluje kot zaviralec glavne proteaze, odgovorne za nastanek nestrukturnih beljakovin, brez katerih se virus ne more razmnoževati.

Kljub temu, da so ta zdravila že na trgu, pa ostaja problem virusnih mutacij. Vsakič, ko se na virusu pojavi mutacija, zaradi katere se ta izogne učinku zdravila, lahko proces prilagajanja traja leta.

Ne glede na to so raziskovalci našli način, da virus stisnejo v kot. V zdravila lahko vključijo več različnih protivirusnih učinkovin, ki se nanašajo na več različnih tarč v življenjskem ciklu virusa in s tem zagotovijo, da kljub morebitnim mutacijam in odpornostjo proti eni učinkovini, virus še vedno uniči druga.

Kot pove Kolarič, se je to izkazalo za zelo učinkovito pri zdravljenju okužbe z virusom HIV. In ravno zato je ključnega pomena, da se raziskave zdravil nadaljujejo.